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課程25
妊娠期、哺乳期合理用藥原則
  
妊娠期、哺乳期合理用藥已日益受到重視。妊娠期、哺乳期如何選擇藥物，已成為臨床藥師關注的問題。妊娠期用藥要特別注意的是，藥物能夠通過胎盤，因此，妊娠期用藥等同于母嬰同時治療。由于胎兒處于生長發(fā)肓期，其生理特點有異于成人，如果用藥不當，對胎兒新生兒造成不良影響，包括致死、致畸、胎兒臟器損傷或功能障礙。哺乳期婦女服用的藥物通過乳腺轉運到乳汁中，乳母服藥劑量大小及療程的長短都直接關系到乳汁中的藥物濃度，對嬰兒造成不良影響。
一、妊娠期藥物代謝動力學變化
在整個妊娠過程中，母體、胎盤、胎兒組成一個生物學和藥動學整體。因此，妊娠期婦女用藥后，藥物不僅存在于母體，也可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，從而對胎兒產(chǎn)生影響。
（一）妊娠母體的藥物代謝動力學
1. 藥物的吸收 藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期間胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減慢、減弱，使口服藥物的吸收延緩，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕時有些嘔吐頻繁的孕婦其口服藥物的效果更受影響。 
妊娠期心輸出量和潮氣量增加，導致通氣量和肺血流量增加，這些變化可促進肺吸收，因此吸入給藥時要考慮這些因素。
2. 藥物的分布 妊娠期孕婦血容量約增加35％～50％，血漿增加多于紅細胞增加，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加，血藥濃度要低于非妊娠期。
妊娠期白蛋白減少。妊娠期很多蛋白結合部位被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素所占據(jù)，導致藥物與血漿蛋白結合能力下降，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。體外試驗表明妊娠期藥物游離型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸等。
3. 藥物的代謝 妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。
4. 藥物的排泄 孕婦隨心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，肌酐清除率也相應增加，從腎排出的過程加快，尤其某些主要從尿中排出的藥物，如注射用硫酸鎂、地高辛等。但晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，又使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。若孕婦采取側臥位，可促進藥物經(jīng)腎排泄。
（二）胎盤的藥物代謝動力學
胎盤功能極為復雜。它不但有代謝和內(nèi)分泌功能，且具有生物膜特性，故相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜（vasculo-syncytical membrane，VSM），膜的厚度與藥物的轉運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。妊娠晚期時VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右。與子宮壁絨毛膜緊密附著的還有一層羊膜，胎盤和羊膜對藥物轉運起著重要作用。
1. 胎盤的藥物轉運
（1）被動轉運 是胎盤最主要的轉運方式。物質(zhì)分子被動地從細胞膜濃度高的一側向濃度低的一側移動，此過程不消耗能量。如O2、CO2、琥珀膽堿等的轉運。
（2）主動轉運 需要載體，消耗能量。如氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血，通過此形式經(jīng)胎盤轉運。
（3）胞飲作用 母體血漿中大分子物質(zhì)被合體細胞吞裹入細胞內(nèi)，直接進入胎兒血中。蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉運。
（4）膜孔轉運 在胎盤上有一些小的膜孔，直徑約1μm，只限分子量小于100的物質(zhì)通過。
2. 影響藥物通過胎盤的因素
（1）藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。如安替比林，硫噴妥鈉。
（2）藥物分子的大小 小分子量如250～500藥物比大分子量的擴散速度快，易通過胎盤。  
（3）藥物的離解程度  離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。
（4）藥物與蛋白的結合力  藥物與蛋白的結合力與通過胎盤的藥量成反比。  
（5）胎盤血流量 胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉運有明顯影響，如孕婦患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血壓癥等，使胎盤的滲透及轉運發(fā)生變化，使正常情況下不易通過胎盤屏障的藥物變得容易通過。另外，子宮收縮、孕婦的不當體位、臍帶受壓、麻醉等因素都可改變血流量，使胎盤藥物轉運速度減慢。
3. 胎盤對藥物的代謝
胎盤除轉運功能外，還有合成代謝活性。某些藥物通過胎盤活性增加；而有些藥物通過胎盤則活性降低。如潑尼松可經(jīng)過胎盤轉化為失活的1-酮衍生物，而地塞米松則不經(jīng)生物轉化直接進入胎兒體內(nèi)。故治療孕婦疾病使用潑尼松，而治療胎兒疾病則用地塞米松。
（三）胎兒的藥物代謝動力學
胎兒各器官及功能處于發(fā)育階段，故藥物在胎兒體內(nèi)的藥物代謝動力學與成人有很大差別。
1. 藥物的吸收 胎盤轉運是藥物在胎兒體內(nèi)的主要吸收方式，經(jīng)胎盤轉運進入臍靜脈的藥物，有的在進入胎兒全身循環(huán)前須經(jīng)肝臟代謝，通過肝臟時亦存在首過效應。也有少量藥物經(jīng)羊膜轉運于羊水中。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后）。藥物從胎兒尿中排出后，有可能因胎兒吞飲羊水而重新進入胎兒體內(nèi)，形成藥物的羊水腸道循環(huán)。
2. 藥物的分布 血循環(huán)量對胎兒體內(nèi)藥物分布影響大，肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血流經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關效應；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
3. 藥物的代謝 胎兒肝臟代謝能力較弱，藥物半衰期長于母體，胎兒體內(nèi)原型藥較多，而代謝產(chǎn)物較少。對一些藥物（如水楊酸鹽和巴比妥等）的解毒能力差，易達到中毒濃度。
4. 藥物的排泄 胎兒的藥物排泄方式與出生后明顯不同。藥物一旦進入腸道，即以胎糞的形式保留在原處直到出生。腎臟是藥物的主要排泄器官，但胎兒的腎小球濾過率低，腎臟排泄藥物功能差。妊娠晚期時，胎兒腎臟結構和功能雖基本成熟，但經(jīng)腎臟排泄的藥物或代謝物進入羊水后，又被重吸收回胎兒血液，并經(jīng)胎盤轉運到母體，故胎盤是胎兒體內(nèi)藥物排泄的重要器官。藥物代謝后極性大，不易通過胎盤轉運到母體中，代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄，如沙利度胺的代謝物可大量蓄積于胎兒體內(nèi)致胎兒產(chǎn)生畸形。
二、藥物對胚胎發(fā)育不同階段的影響
（一）囊胚期（胚胎發(fā)生期）：受精后前2周（0～14天），此階段胚胎的所有細胞尚未進行分化，細胞的功能活力相等，對藥物無選擇性中毒的表現(xiàn)，其結果為：若受到致畸藥物的損傷，則胚胎死亡而流產(chǎn)，隨月經(jīng)排出而不被覺察；若未受損或受損后由正常細胞補償，則妊娠繼續(xù)，不會產(chǎn)生畸形，即所謂的“全或無”現(xiàn)象。
（二）胚胎期（器官形成期）：受精后第3周至第8周（14～56天），器官分化期，胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、四肢、性腺及外陰相繼發(fā)育，若受到致畸藥物的損傷，最易發(fā)生先天性畸形，稱為致畸高度敏感期。
（三）胎兒期：受精后第9周至足月（57天～足月），多數(shù)器官已分化完成，對致畸藥物相對有了抵抗力，一般不引起畸胎。但可致形態(tài)學上異常，如生理功能缺陷或發(fā)育遲緩。如腦、眼、性腺等在妊娠期間持續(xù)發(fā)育的器官若受損傷，可出現(xiàn)發(fā)育不全或病變等，故用藥仍需謹慎。
三、妊娠期婦女合理用藥原則
（一）用藥必須有明確的指征，避免不必要的用藥，因為沒有一種藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。
（二）對已婚、準備懷孕的婦女用藥都要慎重，因得知妊娠往往在停經(jīng)后40天左右，此時已是受精后3周多（妊娠5-6周）。
（三）若病情甚輕容許推遲治療者，則盡量推遲到妊娠中、晚期再治療。
（四）新藥、老藥同樣有效時，應選用老藥。新藥多未經(jīng)藥物對胎兒及新生兒影響的充分驗證，故對新藥的使用更須謹慎。盡量采用一些對于藥物代謝有清楚說明的藥物。
（五）只有藥物對母親的益處多于對胎兒的危險時才考慮在孕期用藥。有些藥物雖可能對胎兒有影響，但可治療危及孕婦健康或生命的疾病，則應充分權衡利弊后使用，應根據(jù)病情隨時調(diào)整用量，及時停藥，必要時進行血藥濃度監(jiān)測。
（六）注意父體用藥對其后代是否有致畸作用。
（七）單用有效的避免聯(lián)合用藥，小劑量有效的避免用大劑量。
（八）孕婦用藥可參照美國食品藥品管理局擬訂的“藥物在妊娠期應用分類系統(tǒng)”, 在不影響治療效果的情況下，選擇對胎兒影響最小的藥物。早孕期間避免使用C類、D類藥物。
四、藥物對胎兒危害的分類標準
美國FDA根據(jù)動物實驗、臨床實踐及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。
（一）A類：此類藥物在動物實驗和臨床觀察均未見對胎兒有危害，是最安全的一類。
（二）B類：①動物研究未證明對胎兒有危險，但孕婦中無充分研究。②動物實驗發(fā)現(xiàn)有某些損害，但孕婦中未對照研究。
（三）C類：①資料極少或缺乏，新藥一般被列在此類； ②經(jīng)動物實驗證實對胎兒有一定致畸作用，但在人類無對照試驗。此類藥物僅在治療需要大于危害的情況下應用（謹慎使用）。
（四）D類：臨床有資料表明對胎兒危害，但如對治療孕婦有確實療效，又無替代藥物時，如患嚴重疾病或受到死亡威脅急需用藥時，可考慮應用，但應及早向病人說明。
（五）X類：已明確對人或動物均有嚴重危害性，而且害大于利，禁用于妊娠或計劃妊娠者。
美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見



說明：FDA 頒布的危害等級標準中，大部分藥物的危害性級別由制藥廠按上述標準擬定；有少數(shù)藥物的危害性級別是由某些專家擬定的（在級別字母后附有“m”者）。某些藥物標有兩個不同的危害性級別，是因為其危害性可因其用藥持續(xù)時間不同所致。
五、妊娠期常用藥物
(一)抗感染藥
1. β-內(nèi)酰胺類抗生素
（1）青霉素類（FDA分類為B）
在大量研究中均未發(fā)現(xiàn)妊娠期應用青霉素與新生兒畸形相關的證據(jù)。可以認為青霉素是安全的。妊娠合并淋病、梅毒之首選藥物。
（2）頭孢菌素類（FDA分類為B）
未發(fā)現(xiàn)頭孢菌素類藥與新生兒先天缺陷或毒性有關。妊娠期婦女在確有應用指征時可應用頭孢菌素類抗生素。最好不要使用新藥。 
2. 大環(huán)內(nèi)酯類  紅霉素（FDA分類為B）
文獻中沒有見到應用紅霉素與先天缺陷有關的報告。該藥已全身或局部用于治療3個妊娠階段的各種疾病，并認為是安全的。妊娠期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的首選藥物為紅霉素，其次為阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。妊娠中后期不建議使用依托紅霉素，因其會導致孕婦肝損害，而且很難逆轉。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓形蟲病的藥物。
3. 林可霉素類（FDA分類為B）
林可霉素和克林霉素這兩種藥在孕婦中均已應用過，尚未發(fā)現(xiàn)其與先天缺陷有關的報告。有2～10%病人發(fā)生偽膜性腸炎，也有局部應用后發(fā)生偽膜性腸炎的報道。建議妊娠期間，孕婦在應用青霉素、頭孢菌素、紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素無效時，可改用克林霉素或林可霉素治療。
4. 氨基糖苷類抗生素 氨基苷類（FDA分類為C，而卡那霉素、鏈霉素為D）：
包括丁胺卡那霉素、慶大霉素、新霉素、大觀霉素、卡那霉素、妥布霉素和鏈霉素?？敲顾睾玩溍顾貙μ旱牡诎藢︼B神經(jīng)有毒性損害作用，應用其它氨基苷類也有發(fā)生這種毒性的潛在可能。建議此類抗生素不宜在妊娠期使用，僅可在孕婦確有應用指征（如危及孕婦生命）時應用。在使用時，需要對孕婦的血藥濃度進行監(jiān)測，并據(jù)以調(diào)整劑量。
5. 四環(huán)素類（FDA分類為D）
妊娠時期應用這類藥物需極為慎重。對胎兒牙齒和骨骼的副作用，對孕婦的肝毒性，引起先天缺陷和其它問題均有報道。對任何孕婦都不得采用四環(huán)素治療痤瘡。鑒于該藥的副作用，因此不宜作為首選外用治療藥物。
6. 磺胺類（FDA分類為C，妊娠末期接近臨產(chǎn)時應用則為D）
磺胺類毒性作用可見于新生兒，包括黃疸、溶血性貧血和核黃疸癥。文獻中并未見到妊娠期應用磺胺與任何先天畸形相關的報道。由于對新生兒有潛在的毒性，這些藥品在妊娠末期接近臨產(chǎn)時和哺乳期應避免應用。 
7. 喹諾酮類（多數(shù)FDA分類為C）
此類藥對年幼動物引起關節(jié)病變，并影響軟骨發(fā)育，對神經(jīng)、精神方面也有影響，因此，妊娠期最好不宜使用，尤其是妊娠早期。
8. 呋喃妥因和磷霉素 （FDA分類均為B）
呋喃妥因臨床上長期作為預防和治療泌尿道感染的藥物，孕婦服藥后一般不會增加胎兒畸形的發(fā)生率。磷霉素常用來治療單純性泌尿道感染，特別是急性膀胱炎。當其他抗生素對孕婦治療無效時，呋喃妥因和磷霉素可作為妊娠期治療泌尿道感染的替代藥物。
9. 硝基咪唑類（甲硝唑FDA分類為B）
對硝基咪唑類如替硝唑、甲硝唑的應用，有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。
10. 抗真菌藥物
妊娠期抗真菌感染的外用藥治療，認為是安全的。應用咪唑類、制霉菌素，未見對胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，雖人類中無證據(jù)，如孕婦確有應用指征（如真菌性敗血癥危及孕婦生命），需衡量利弊作出決定，酮康唑可分泌到乳汁。
（1）兩性霉素B（FDA分類為B）：曾用于治療妊娠期全身性真菌感染，文獻中亦未見到對胎兒不利的證據(jù)。
（2）灰黃霉素（FDA分類為C）：妊娠期服用灰黃霉素致嬰兒骨骼和心臟畸形，故該藥不應用于妊娠期。
（3）酮康唑（FDA分類為C）：沒有致畸報道，但不推薦在孕期應用。已發(fā)現(xiàn)鼠類應用該藥與胚胎毒性和畸形有關，并已明確該藥可阻滯雄激素和皮質(zhì)類固醇的合成。
（4）氟康唑（FDA分類為C）：大劑量使用時與人類畸形有關。大劑量的致畸性在嚙齒動物已被報告。
（5）伊曲康唑（FDA分類為C）：嚙齒動物中有胎毒性和致畸性，但也有報告妊娠期使用伊曲康唑安全。它對人類致畸的危險性和氟康唑、酮康唑等唑類抗真菌藥相比是最低的，但在妊娠期應盡量避免用伊曲康唑。
（6）特比萘芬（FDA分類為B）：妊娠期口服特比萘芬在小鼠會產(chǎn)生良性腫瘤，但不會流產(chǎn)。甲癬并不是需緊急治療的疾病，所以妊娠期應避免使用。
11. 抗病毒藥
（1）阿昔／泛昔／伐昔洛韋  阿昔洛韋（FDA分類為C），不用于妊娠期；泛昔洛韋（famciclovir）（FDA分類為B），動物無致畸性，確實必需時才使用；伐昔洛韋（valaciclovir）（FDA分類為B），動物沒有致畸性，但只有孕婦利益大于胎兒的危險才使用。宮內(nèi)及分娩過程中發(fā)生單純皰疹病毒感染，可給胎兒或新生兒造成嚴重的損傷，早期應用無環(huán)鳥苷則可能預防這些損傷。很多報告都提到對孕婦無副作用。但因監(jiān)測的人數(shù)太少，不能完全確定妊娠期該藥的安全性。
（2）金剛烷胺／奧塞米韋／扎那米韋　由于在人類尚缺乏妊娠期應用金剛烷胺、奧塞米韋和扎那米韋的研究，它們僅應用于危及孕婦生命的感染。
（3）利巴韋林（FDA分類為X）
世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林的不良反應報告共8600余例，其中不良反應表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；不良反應表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。利巴韋林禁用。 
（二）解熱鎮(zhèn)痛類藥
1. 阿司匹林（FDA 分類為C\D 級）  
阿司匹林可通過胎盤，孕期小劑量長期應用是安全的。高劑量可能與增高產(chǎn)期死亡率、宮內(nèi)生長遲緩和致畸等有關，動物實驗表明，在妊娠前3個月應用可致畸胎，孕晚期應用影響孕婦凝血功能并可致羊水過少、胎兒動脈導管過早關閉。妊娠第28周至后期權衡利弊使用。
2. 對乙酰氨基酚（撲熱息痛，F(xiàn)DA 分類為B級）
本品可通過胎盤，目前未發(fā)現(xiàn)有致畸影響。首選的解熱鎮(zhèn)痛藥。妊娠期各階段均可使用常規(guī)劑量的該藥物。短期應用是安全的，長期大劑量應用可對胎兒產(chǎn)生肝毒性和腎毒性。
3. 布洛芬（FDA 分類為B\D 級）
妊娠早期和中期可用。第28周至后期禁用，并不致畸，但可引起胎兒動脈導管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少。
4. 吲哚美辛（消炎痛，F(xiàn)DA 分類為B\D 級）
不致畸，但可引起胎兒動脈導管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少，還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結腸炎，孕早中期為B 類，孕晚期為D 類。
5. 雙氯芬酸鈉（FDA 分類為C\D 級）
妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用。
（三）心血管系統(tǒng)疾病用藥
1. α甲基多巴（FDA分類為C）
本品廣泛用于妊娠期高血壓的治療，尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有嚴重不良影響，是一線藥物之一。
2. β受體阻滯劑（美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾）（FDA分類為C）
已被長期使用，屬于治療妊娠期高血壓的一線藥。β受體阻滯劑都能通過胎盤，迄今為止，沒任何明確證據(jù)表明該類藥是致畸劑。但理論上是有危險性的，孕期長期應用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動過慢、低血壓、低血糖。
3. 肼屈嗪（FDA分類為C類）
肼屈嗪無交感神經(jīng)阻滯作用，能直接松弛小動脈平滑肌，從而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好，主要在肝內(nèi)經(jīng)乙?；x轉化。口服治療輕度高血壓，靜脈給藥用于高血壓急癥的治療。肼屈嗪容易通過胎盤，臍血中的藥物濃度稍高于母血。迄今尚無關于應用本品致胎兒畸形的報道。由于肼屈嗪不影響子宮－胎盤血流灌注，對胎兒較安全，故本品較普遍用于治療妊娠期高血壓。
4. 硝普鈉 （FDA分類為D類）
硝普鈉能通過胎盤，導致胎兒氰化物中毒及顱內(nèi)壓增高，故僅少數(shù)重度妊高征患者因分娩期或產(chǎn)后血壓過高，其它降壓藥物應用無效時才考慮使用硝普鈉。
5. 外周α受體阻滯劑（哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等）（FDA分類為C類）
妊娠期避免使用。妊娠期使用的經(jīng)驗不足，無法評估其潛在的胎兒毒性。然而，國際妊娠高血壓研究協(xié)會推薦靜脈注射烏拉地爾替代雙肼屈嗪用于妊娠晚期治療先兆子癇；哌唑嗪只應該在首選抗高血壓藥無效時，于妊娠中晚期使用。
6. 硝苯地平（FDA分類為C類）
硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，可松弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈和周圍小動脈，降低血壓。一般認為本品并不降低子宮胎盤的血流灌注，對胎兒無不良影響。但舌下含化可引起母親嚴重低血壓和胎兒抑制。動物實驗發(fā)現(xiàn)懷孕大鼠應用最大劑量30倍于人的硝苯地平對胎仔有致畸作用。在人類，硝苯地平是否有致畸作用尚無充分和可供對照的研究報道，故在孕早期還須慎用本品，孕中期和晚期治療妊娠高血壓的一線藥。
7. 血管緊張素轉換酶抑制劑（福辛普利、咪達普利、培哚普利、雷米普利、卡托普利）（FDA分類為D類）
動物實驗發(fā)現(xiàn)本品有殺胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在懷孕的兔和羊的實驗中還觀察到，卡托普利可降低子宮－胎盤血流灌注，致胎仔宮內(nèi)缺氧。妊娠中、晚期應用卡托普利可減少子宮-胎盤血液灌注，致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟供應不足，腎功能受損，引起少尿或無尿，并由此發(fā)生羊水過少。故孕婦在妊娠中、晚期不宜應用本品，如確屬需要，則盡可能應用最小劑量，并對羊水量和胎兒發(fā)育情況進行嚴密地監(jiān)測。
8. 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦等）（FDA分類為D類）
有致畸風險，可引起羊水過少、胎兒腎功能表竭、骨鈣化降低、肺發(fā)育不良、四肢攣縮、死胎或新生兒的死亡。
9. 硝酸甘油 （FDA分類為C類）
硝酸甘油自問世以來，用于預防和治療心絞痛已有百余年的歷史，有人追蹤心絞痛的孕婦，舌下含服硝酸甘油對胎兒無不良影響。一些學者對妊高癥患者應用硝酸甘油并觀察其對臍－胎盤血管阻力的影響。結果發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注硝酸甘油治療重度妊高癥除能有效地降低患者的血壓外，還可明顯降低臍－胎盤血管阻力，有助于改善胎兒的宮內(nèi)環(huán)境，目前尚未發(fā)現(xiàn)硝酸甘油對胎兒有不利影響。
10. 利尿藥
呋塞米（FDA 分類為C 類），無致畸作用，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。
氫氯噻嗪（FDA 分類為C 類），長期應用可致電解質(zhì)紊亂，近分娩用可致新生兒黃疸、血小板減少、溶血性貧血。
甘露醇（FDA 分類為C 類），短期用對母兒無明顯影響。如在妊娠時必須使用滲透性利尿藥，可以選擇甘露醇。
螺內(nèi)酯（FDA 分類為D類），動物實驗觀察到致癌性，至今沒在人類中發(fā)現(xiàn)其相關性，妊娠期慎用。
利尿藥不再作為妊娠期治療高血壓和水腫的一部分，它們僅被用來治療特定的適應證。
11. 硫酸鎂（FDA分類為B類）
無致畸作用，可用于妊高癥。分娩前大量應用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制。
（四）消化系統(tǒng)疾病用藥
1. 止吐藥
（1）美克洛嗪 （又稱氯苯甲嗪、敏可靜、敏可嗪，F(xiàn)DA分類為B類）
用于妊娠、放射治療及暈動病引起的惡心、嘔吐。對懷孕的大鼠應用大劑量本品后（25倍－30倍于人的用量）可致胎仔發(fā)生腭裂。大量的流行病學研究顯示美克洛嗪在人類無致畸作用。據(jù)美國國家圍生期協(xié)作計劃的研究資料顯示，母親在妊娠早期應用本品的1014名新生兒中畸形率未見增高。美國FDA的結論是沒有必要對美克洛嗪在妊娠期使用進行限制或者提出妊娠期用藥警告。
（2）賽克力嗪 （FDA分類為B類） 
動物實驗發(fā)現(xiàn)賽克力嗪有致畸作用。然而在人類的研究賽克力嗪沒有致畸作用。有學者對妊娠期應用抗組胺藥與發(fā)生唇裂畸形之間的關系進行了研究。結果發(fā)現(xiàn)應用賽克力嗪組的孕婦，其新生兒唇裂畸形的發(fā)生率并未增高。
（3）甲氧氯普胺（FDA分類為B類）
甲氧氯普胺用于治療妊娠劇吐是安全、有效的，無致畸作用。可聯(lián)合維生素B6同服。
（4）茶苯海明（FDA分類為C類）
茶苯海明是苯海拉明（FDA劃分為B類）的氨茶堿鹽，在懷孕早期使用是安全的，但應避免在懷孕晚期使用，因為其有與催產(chǎn)素相似的作用，可能導致子宮的收縮。
（5）異丙嗪 （FDA分類為C類）
在婦產(chǎn)科臨床用于治療妊娠嘔吐和分娩期鎮(zhèn)痛。一般認為，孕婦應用本品并不增加胎兒的畸形率。但有研究對1197名母親在妊娠早期應用本品的新生兒進行分析，發(fā)現(xiàn)心血管畸形的發(fā)生例數(shù)較對照組稍高，雖然這不能排除與母親所患疾病、或伴用其它藥物等偶然性有關，但在孕早期應用仍應慎重。在孕晚期，由于異丙嗪能迅速通過胎盤，靜脈用藥后15分鐘，臍血中的藥物濃度同母血中的藥物濃度幾乎相同，并至少維持4小時之久。有報道孕婦于分娩期應用本品可致新生兒呼吸受抑制，因此該藥慎用于分娩期鎮(zhèn)痛。
（6）昂丹司瓊（FDA分類為B類）
動物實驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。在人類，有報道用于治療其他藥物難以控制的妊娠劇吐，止吐療效確切，但本品有否致畸作用尚無充分和可供對照的研究報道，因此臨床上只限于孕12周后應用。
2. 抗消化性潰瘍藥
（1）硫糖鋁 （FDA劃分為B類）
動物實驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，在整個妊娠期可能都會使用抗酸藥和硫糖鋁，應避免無限制及長期應用。
（2）西咪替丁（FDA劃分為B類）
西咪替丁能通過胎盤，動物實驗未發(fā)現(xiàn)其有致畸作用。1985年-1992年美國密執(zhí)安藥物使用監(jiān)測研究的資料顯示，本品對胎兒無致畸作用。目前西咪替丁在臨床廣泛應用，且常在婦女未發(fā)現(xiàn)妊娠時應用，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響。
（3）雷尼替丁 FDA劃分為B類）
本品無致畸影響，雷尼替丁可能優(yōu)于西咪替丁，因本品無抗雄激素的作用。
（4）奧美拉唑 FDA劃分為C類）
奧美拉唑能通過胎盤。動物實驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。在人類的研究發(fā)現(xiàn)在器官形成期應用奧美拉唑不增加重度畸形的發(fā)生率，孕期應用奧美拉唑不增加自然流產(chǎn)、低出生體重兒或圍生期并發(fā)癥的發(fā)生率。雖然目前不能完全排除本藥的致畸作用，但可以認為在孕早期應用本藥的個體危險性是較低的。奧美拉唑是用于妊娠期反流性食管炎的藥物，對于其他的適應證，奧美拉唑是在應用抗酸藥、雷尼替丁無效時的二線藥物。
3. 瀉藥
（1）乳果糖 （FDA劃分為B類）
乳果糖在小腸中極少被吸收，因此對胎兒無礙，產(chǎn)科臨床主要用于治療妊娠期常見的便秘，是孕期緩瀉藥的首選。
（2）酚酞（FDA劃分為C類）
本品的分子量較小，推測能通過胎盤。妊娠期應用本品對胎兒無致畸影響。
（3）液狀石蠟（FDA劃分為C類）
長期服用本品，可干擾脂溶性維生素的吸收，影響胎兒的發(fā)育。妊娠期慎用。
（4）蒽醌類衍生物（如番瀉葉、大黃、蘆薈等）
孕期應避免使用，因為其中的一些物質(zhì)會刺激子宮的收縮。
（五）鎮(zhèn)咳平喘藥
1.鎮(zhèn)咳藥
（1）可待因（FDA劃分為C類）
目前，無證據(jù)表明該藥產(chǎn)前使用會導致先天性畸形，但若長期使用或在臨近分娩期使用，會導致新生兒出現(xiàn)呼吸抑制及戒斷癥狀。
（2）右美沙芬（FDA劃分為C類）
未發(fā)現(xiàn)致畸性，用于妊娠期是安全的。
2.平喘藥
（1）腎上腺糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素吸入制劑是妊娠期女性治療哮喘的首選藥物之一。倍氯米松和布地奈德具有良好的安全性。而全身給藥的潑尼松及潑尼松龍，在妊娠期只可用于哮喘的急性惡化和嚴重哮喘。
（2）β2腎上腺素受體激動劑
常用藥物為沙丁胺醇（FDA劃分為C類）、特布他林（FDA劃分為B類）、奧西那林（FDA劃分為C類）等。
β2腎上腺素受體激動劑適用于妊娠期各種程度的哮喘患者，效果比較明顯?？诜苿﹦┝枯^大，可能引起孕婦心動過速、產(chǎn)后出血等。但以吸入方式治療用藥劑量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反應較少。
（3）茶堿類藥物（FDA劃分為C類）
目前尚無明顯致胎兒畸形的報道。當β2腎上腺素受體激動劑及糖皮質(zhì)激素吸入制劑不足以控制哮喘時，可選用茶堿。但應對其血藥濃度進行監(jiān)測。
（4）色苷酸鈉（FDA劃分為B類）
在分娩前或接觸過敏原前作為預防哮喘發(fā)作效果較好。動物實驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，孕婦應用本品對胎兒亦安全。有報道，296例孕婦在妊娠期應用本品，未見明顯致畸作用。
（六）降血糖藥
1. 胰島素（FDA劃分為B類）
分子量大，不易通過胎盤對胎兒影響小，孕期首選普通胰島素。妊娠期間應避免使用長效的胰島素類似物，禁用動物源性的胰島素。
2. 口服降糖藥
磺酰脲類可通過胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖，孕婦禁用。甲苯磺丁脲（FDA分類為C/D 類）有致畸作用。苯乙雙胍（FDA分類為D 類），可使新生兒黃疸加重。格列苯脲（FDA分類為C 類），既不代謝亦不被胎盤分解，孕期使用格列苯脲對胎兒較為安全。二甲雙胍（FDA分類為B 類）,不會導致孕婦及新生兒低血糖，對于超重患者，增加胰島素敏感性并降低胰島素需求，比使用格列本脲更為合理。但是對于妊娠糖尿病患者在妊娠頭三個月后能否用格列本脲或二甲雙胍替代胰島素，還有待后續(xù)的評估。妊娠糖尿病患者普通胰島素仍是首選的治療藥物。
（七）抗甲狀腺藥物
1. 丙硫氧嘧啶（FDA分類為D類）
與甲巰咪唑比較，不易通過胎盤，對胎兒更安全，故在孕期作為首選。有文獻報道，未經(jīng)治療的甲亢孕婦，其新生兒的畸形率高達6%，而使用丙硫氧嘧啶治療的甲亢孕婦，其新生兒的畸形率為2.9%。
2. 甲巰咪唑（FDA分類為D類）
甲巰咪唑甚少與血漿蛋白結合，易通過胎盤屏障，臍血/母血中的藥物濃度比值為0.8：1.09。孕婦服用過量的甲巰咪唑可致胎兒甲減。另外，曾有孕婦應用甲巰咪唑治療甲亢致胎兒畸形的報道，主要畸形是頭皮缺損。因此選用甲巰咪唑要慎重。
3. 卡比馬唑（FDA分類為D類）
卡比馬唑在體內(nèi)轉化為甲巰咪唑而發(fā)揮作用，它與甲巰咪唑的功能是等同的，藥效強度較丙硫氧嘧啶高出10倍左右。
4. 碘制劑（FDA分類為B類）
妊娠期間胎兒智力發(fā)育不足與產(chǎn)婦缺碘所導致的甲狀腺功能減退有著明顯的聯(lián)系。碘可通過胎盤，長期應用可致胎兒甲狀腺功能低下。
（八）激素類藥物
1. 腎上腺皮質(zhì)激素
（潑尼松、潑尼松龍FDA分類為B；倍他米松/地塞米松FDA分類為C；可的松/氫化可的松FDA分類為C） 
所有糖皮質(zhì)激素都能通過胎盤。潑尼松可經(jīng)過胎盤轉化為失活的1-酮衍生物，而地塞米松則不經(jīng)生物轉化直接進入胎兒體內(nèi)。故治療孕婦疾病使用潑尼松，而治療胎兒疾病則用地塞米松，適用于促胎肺成熟。已經(jīng)有足夠的跡象表明糖皮質(zhì)激素對孕婦的治療和對胎兒的風險是并存的。如果在妊娠前三個月里使用糖皮質(zhì)激素，建議使用超聲心動圖對唇裂進行診斷。
（1）潑尼松  據(jù)美國密執(zhí)安藥物使用監(jiān)測研究的資料，母親在妊娠首三個月內(nèi)應用本品的236名新生兒中，結果顯示本品無致畸。我國有關于在妊娠期應用糖皮質(zhì)激素治療血小板減少、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿狄森病和先天性腎上腺皮質(zhì)增生的報道，其中有23例使用了潑尼松，所分娩的新生兒中均未見畸形。
（2）醋酸可的松  可的松對胎兒是否有致畸作用，尚無定論，據(jù)美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，母親在妊娠首三個月內(nèi)應用本品的34名新生兒中，無存在畸形者。但在其他6篇的報道中，母親在妊娠首三個月內(nèi)應用本品的35名新生兒中竟有9名存在畸形。
2. 性激素類藥物
妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化； 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。
3.孕激素
黃體酮為D 類藥，動物實驗有致畸作用，人類未發(fā)現(xiàn)；安宮黃體酮及炔諾酮均為D 類，為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應用；對于流產(chǎn)補充孕酮者，應用天然孕激素黃體酮，不宜大劑量、長時間使用。
4. 口服避孕藥
有報道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。米非司酮催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報道，服藥失敗者應終止妊娠。TERIS 報道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發(fā)生率增加。
（九）維生素類藥
1. 維生素A （FDA分類為A）
每天用量不能超過6000IU，在營養(yǎng)合理均衡情況下無須服用。維生素A衍生物（類似黃醇、異維甲酸、阿維A等用于治療痤瘡和牛皮癬的藥物）妊娠期禁用，對人類有致畸風險。
2.維生素B6（FDA分類為A）
治療早孕惡心、嘔吐有效，未發(fā)現(xiàn)致畸。
3. 維生素D（FDA分類為A）
過量應用維生素D可引起新生兒血鈣過高，智力發(fā)育障礙，妊娠期間禁忌使用高劑量的維生素D。健康女性妊娠期間飲食均衡不用服用維生素D。
4. 維生素C（FDA分類為A）
建議孕婦每日額外補充不超過100 mg，大劑量不利于生殖細胞發(fā)育。
5. 葉酸（FDA分類為A）
在妊娠前3 個月和妊娠早期每日補充0.4 mg 葉酸，可有效預防大部分的神經(jīng)管畸形的發(fā)生。
6.復合維生素（FDA分類為A）
有人認為孕婦服用包括葉酸在內(nèi)的復合維生素可以降低神經(jīng)管缺陷、心血管畸形、肢體缺陷、唇腭裂、泌尿道畸形及先天性腦積水等畸形的發(fā)生。但是健康孕婦對復合維生素的預防性使用是存在爭議的，因為平衡飲食中的維生素已經(jīng)足夠了，高劑量的維生素A和維生素D還可能有胚胎毒性。
（十）預防接種類藥
幾乎所有的免疫接種劑均被FDA劃為C類。
孕婦及接種后3 個月內(nèi)可能妊娠的婦女不應接種活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎滅活疫苗，現(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。甲肝滅活疫苗，對胎兒安全性研究未見報道。狂犬病疫苗，現(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，妊娠期對于接觸后的預防接種不是禁忌。風疹病毒疫苗為活疫苗，孕期及孕前3 個月應避免接種，但對于接種本疫苗后3 個月內(nèi)妊娠者，非常規(guī)終止妊娠，在對患者詳細解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續(xù)觀察。如果孕期有下列傳染病風險者，可以使用霍亂、甲肝、乙肝、麻疹、腮腺炎、流感、鼠疫、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、破傷風、白喉、傷寒、水痘和黃熱病的疫苗。
六、哺乳期婦女用藥注意事項
藥物從母血進入乳汁必須通過血-乳屏障。藥物濃度梯度是藥物向乳汁轉運的主要因素。藥物在乳汁中的濃度還受藥物的分子量、與蛋白質(zhì)結合的親和力、可溶性、離子化程度及乳汁的pH值等因素的影響。若藥物分子量低、蛋白結合率低、脂溶性高、非離子化程度高，則容易進入乳汁。藥物進入乳汁的最重要的決定因素是母親的血漿藥物水平。當母親血漿藥物水平上升時，乳汁中的含量也增加。
（一）哺乳期婦女用藥原則
1. 乳母用藥應具有明確指征。
2. 如果可能，盡量避免使用藥物。
3. 在不影響治療效果的情況下，選用進入乳汁最少，對新生兒影響最小的藥物。盡可能選擇已明確對乳兒安全無不良影響的藥物。
4. 最好根據(jù)正規(guī)文獻發(fā)表的數(shù)據(jù)選擇藥物，應選用半衰期短、蛋白結合率高、口服生物利用度低或分子量高的藥物。
5. 評估嬰兒用藥風險，對于早產(chǎn)兒和新生兒應更謹慎一些。
6. 乳母用藥時間可選在哺乳剛結束后，并盡可能將下次哺乳時間相隔4小時或以上。在使用放射活性化合物時需要停止哺乳數(shù)小時或數(shù)天。為有利于乳兒吸吮母乳時避開藥物高峰期，還可根據(jù)藥物的半衰期來調(diào)整用藥與哺乳的最佳間隔時間。
7. 乳母應用的藥物劑量較大或療程較長，有可能對乳兒產(chǎn)生不良影響時，應檢測乳兒的血藥濃度；
8. 若乳母必須用藥，又不能證實該藥對新生兒是否安全時可暫停哺乳。
9. 若乳母應用的藥物也能用于治療新生兒疾病的，一般不影響哺乳。
10. 應評估嬰兒處理小劑量藥物的能力。
（二）哺乳期影響乳汁分泌的藥物
1. 增加乳汁分泌或促進乳房發(fā)育的藥物
氯丙嗪、舒必利：減少催乳激素抑制因子的分泌而增加乳汁分泌。
西咪替丁：有抗雄激素的作用（可能是促進雄激素代謝），可促進乳房發(fā)育和泌乳。
2. 抑制乳汁分泌的藥物：
溴隱亭：抑制催乳激素分泌，減少泌乳。
雌激素：促使乳腺導管增生；大劑量抑制垂體前葉催乳激素的釋放而減少泌乳。
呋塞米（速尿）：減少泌乳（可能與大量利尿有關）。
（三）哺乳期藥物選用
1. 哺乳期可以考慮選用的藥物
抗生素：青霉素類，頭孢菌素類，紅霉素類，氨基糖苷類（只限口服，注射則禁用）。
抗癲癇藥：苯妥英鈉，卡馬西平，丙戊酸鈉。
解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰氨基酚。
心血管系統(tǒng)藥物：β受體阻滯藥，甲基多巴，肼屈嗪。
呼吸系統(tǒng)藥物：茶堿，沙丁胺醇（吸入），潑尼松龍。
抗凝血藥：華法林，肝素。
抗精神病藥：三環(huán)類抗抑郁藥，氯丙嗪。
2. 哺乳期禁用藥物：下列藥物如需應用，須停止哺乳
抗生素：氯霉素（可能抑制骨髓，引起拒食、嘔吐），四環(huán)素類（影響骨骼、牙齒發(fā)育），喹諾酮類（影響骨骼發(fā)育），磺胺類（增加核黃疸的危險），異煙肼（引起維生素B6缺乏和神經(jīng)損害），甲硝唑（危害中樞和造血系統(tǒng)）。
抗病毒藥：多數(shù)抗病毒藥（包括金剛烷胺、利巴韋林及其他）。
抗凝血藥：苯茚二酮（進入乳汁較多）。
阿片類：嗎啡，可待因等。
苯二氮卓類：地西泮（安定），氯氮卓等（可在嬰兒體內(nèi)蓄積，引起過度鎮(zhèn)靜并成癮）。
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：吲哚美辛（致嬰兒驚厥）。
鋰鹽：碳酸鋰（引起中樞和心血管系統(tǒng)障礙）。
抗甲狀腺藥：可引起甲狀腺功能低下、智力遲鈍等。
降血糖藥：甲苯磺丁脲等（引起黃疸）。
其他：西咪替?。▽е挛杆岱置跍p少，中樞興奮），溴化物（引起潮紅、衰弱），麥角胺（引起嘔吐、腹瀉、驚厥），煙酸（大量可致不安、休克），水楊酸類（大量長期服用可致代謝性酸血癥、潮紅），抗腫瘤藥及抗代謝藥（抑制骨髓及多種器官正常發(fā)育）。

（河南醫(yī)學高等專科學校  馬香芹）